在天然藥物研究中抗腫瘤活性一直是最為重要的研究領(lǐng)域，從藻類中發(fā)現(xiàn)這類活性物質(zhì)占有重要的地位，因為藻類多變的生活環(huán)境和原始的進化地位使其擁有許多結(jié)構(gòu)新穎的活性物質(zhì)。國外對其研究始于50年代發(fā)現(xiàn)巨大鞘絲藻的脂溶性提取物具有抗白血病活性，從而激起了對藻類抗腫瘤活性研究的興趣。從黑海藻中發(fā)現(xiàn)許多有抗腫瘤潛力的藻種，有鈍形凹頂藻（Laurencia obtusa）、網(wǎng)地藻（Dictyota dichotoma）、囊葉藻（Cystoseira crinita Cystoseira barbata）、石莼（Ulva rigida）、緣管滸苔（Enteromorpha linza）、剛毛藻 （Cladphora sp.）、前溝藻（Amphidinium）、小球藻（Chlorella pyrenoidosa）、鰭藻（Dinophisis）、裸甲藻（Gymnodinium、Gyrodinium）、原甲藻（Prorocentrum）、顫藻（Oscillatoria）、螺旋藻（Spirulina）等^［1］。Guven等列出了14種綠藻、23種褐藻、23種藍藻和7種紅藻具有抗腫瘤活性^［2］。80年代初美日科學(xué)家開始系統(tǒng)的篩選藍藻及其他藻類的抗腫瘤活性，發(fā)現(xiàn)了許多新的活性化合物，如從藍藻中提取的Scytophycin B已進入臨床階段；從松香藻中分離的Halomon目前也已進入臨床前藥理評估階段。其他從藻類中分離出來抗腫瘤物質(zhì)如Cryptophycin等已完全清楚了其作用機理及藥理效應(yīng)；Malyngamide等已清楚了結(jié)構(gòu)，完成了毒理實驗，正在進行深入的研究。

隨著天然藥物研究的深入，藻類作為一種重要的生物資源越來越受到重視。由于藻類的可再生性，是一種取之不盡的藥源物質(zhì)?，F(xiàn)代生物技術(shù)的應(yīng)用，基本上解決了藥源藻類的養(yǎng)殖問題，為藻類抗腫瘤物質(zhì)的研究提供了充足的材料和可能性?，F(xiàn)代分離分析技術(shù)的提高和高通量篩選技術(shù)的應(yīng)用，使藻類抗腫瘤活性物質(zhì)研究得以飛速發(fā)展。本文擬對藻類抗腫瘤物質(zhì)的活性篩選和活性化合物研究進展作一綜述。

1　微藻抗腫瘤物質(zhì)的活性篩選及結(jié)構(gòu)分析

微藻主要包括藍藻、甲藻、金藻和少數(shù)綠藻。由于其分布地域廣、個體變異大、種類繁多、適應(yīng)多變的環(huán)境等特點，從中發(fā)現(xiàn)抗腫瘤物質(zhì)的機率較大，目前已經(jīng)從中發(fā)現(xiàn)了很多重要的活性化合物。同時由于生物反應(yīng)器、細胞培養(yǎng)、生物工程等技術(shù)的應(yīng)用，微藻抗腫瘤研究在近年得到很大的發(fā)展。

夏威夷大學(xué)的Patterson等從1981年開始，從大約400種1500株藍藻的脂溶性和水溶性提取物中篩選生物活性物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)大約7%的提取物具有抑制人鼻咽癌KB細胞系增殖的活性，從中分離了一些結(jié)構(gòu)獨特、具有抗腫瘤活性的物質(zhì)^［3］。Patterson等發(fā)現(xiàn)5個藻種的7個樣品的提取物對小鼠P₃₈₈淋巴白血病的T/C值大于150%，它們是多變魚腥藻(Anabaena variabilis)的二氯甲烷溶液；巨大鞘絲藻(Lyngbya majuscula)的水溶液、已烷溶液、乙酸乙酯提取液；念珠藻(Nostoc muscorum J. A. G.)的水提取物；顫藻(Oscillatoria sp.)的水溶液以及裙帶菜(Undaria pinnatifida Sur.)的30%乙醇提取物。顫藻(Oscillatoria sp.)的水溶液和n-丁醇提取液還能有效的抑制Ehrlich腹水瘤。

從定鞭金藻類提取的毒素Prymnesin對艾氏腹水瘤細胞具有細胞毒活性。前溝藻（Amphidinium sp.）產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯類物質(zhì)Amphidinolide A，具有體外抗腫瘤活性；Amphidinolide B對小鼠L₁₂₁₀和KB細胞的IC₅₀為0.14μg·L^-1和4.2μg·L^-1。從另一種前溝藻中分離出Amphidinolide B和一種新的具有細胞毒活性的Amphidinolide D.

偽枝藻科(Scytonemataceae)和真枝藻科(Stigonemataceae)的許多種類的提取物具有抗腫瘤作用^{［3、4］}。偽枝藻(Scytonema pseudohofmanni)產(chǎn)生的多肽類大環(huán)內(nèi)酯化合物Scytophycin B(圖1)

Fig 1　Scytophycin B

對人類鼻咽癌KB細胞、大鼠腹膜內(nèi)的P₃₈₈淋巴白血病細胞和Lewis肺癌細胞具有較強的細胞毒活性。Scytophycin是一種有效的微管解聚劑，它通過阻止P球蛋白的形成有效地抑制腫瘤細胞的增殖^［5］。筒孢藻（Cylindrospernum sp.）的某些藻株也能產(chǎn)生Scytophycin B、Scytophycin E等，其對KB細胞的IC₅₀＝2～10mg·L^-1［6］。

從奇異偽枝藻(S.mirabile)和單枝歧藻(Tolypothrix conglutinata var.)中提取的Tolytoxin具有與Scytophycin B類似的活性。在NCI的比較生物試驗中顯示很強的選擇性抗腫瘤活性。Tolytoxin能有效地干擾機體的微絲形成，導(dǎo)致真核細胞無法形成細胞生長所需要的收縮環(huán)，其對各種人體腫瘤細胞系的IC₅₀為0.52～8nmol·L^-1［7］。

從奇異偽枝藻(S.mirabile BY-8-1)藻株中分離出38種生物活性物質(zhì)，分為4類不同結(jié)構(gòu)的化合物：大環(huán)內(nèi)酯化合物3種；異氰類化合物6種(mirablene isonitriles A-F)，它們對KB細胞的細胞毒劑量為1～10mg·L^-1；亞胺類化合物5種(mirabimides A-E)，它們對KB細胞的細胞毒劑量為5～10mg·L^-1,以及大約24種修飾多肽，如Tantazole B，它們對KB細胞的細胞毒劑量為0.01～10mg·L^-1。從偽枝藻（S. burmanicum）和眼點偽枝藻（S. ocellatum）中也發(fā)現(xiàn)多種偽枝藻類的毒素^［4］。

Fig 2　 Malyngamide D

Malyngamide D(圖2)是巨大鞘絲藻(L.majuscula)的次級代謝物，對KB細胞有細胞毒活性，其IC₅₀＜30mg·g^-1。從一種巨大鞘絲藻(L. majuscula)中分離出兩種新型的免疫抑制肽Microcolins A、B，在體外有明顯的抗小鼠P₃₈₈白血病細胞活性，其IC₅₀＝0.4mg·L^-1。從巨大鞘絲藻的深水變種中分離的鞘絲藻毒素A(Lyngbyatoxin A)，對小鼠P₃₈₈白血病細胞有抑制作用。從巨大鞘絲藻中還發(fā)現(xiàn)Lyngbyastatin 2、Lyngbyatoxins B、Lyngbyatoxins C等具有生物活性的物質(zhì)^［8］，去溴海兔毒素(Debromoaplysiatoxin)的真正來源也是巨大鞘絲藻，此毒素對P₃₈₈白血病有一定效果^［9］。

Fig 3　 Hormothamnione A

Hormothamnione A(圖3)是從海洋藍藻Chrysophaeum taylori中提取的，它對P₃₈₈淋巴白細胞和HL-60早幼粒白血病細胞都有細胞毒作用，其IC₅₀分別是4.6μg·L^-1和0.1μg·L^-1［9］。從Chrysophaeum taylori還分離出一種新的細胞毒活性的6-Desmethoxyhor-moth-amnione。從一種金藻中也分離出了Hormothamnione A，并具有同樣的活性。

Fig 4　 Cryptophycins

Cryptophycins(圖4)是從念珠藻(Nostoc sp. strain GSV 224)中提取的多肽，對小鼠異種移植的乳癌、卵巢癌、克隆癌、胰腺癌具有強的活性，其作用機理是通過引起微絲的解聚作用而阻礙細胞周期的G₂ /M期。從念珠藻(Nostoc sp.)體內(nèi)分離出7個Cryptophycins,其中Cryptophcycinl具有主要的細胞毒活性，它擁有一氯L-O-甲基酪氨酸單元。Cryptophycin 2～7有較弱的活性。體內(nèi)研究表明天然的Cryptophycins1和半合成的Cryptophycins 8對許多移植瘤包括多藥物抗性(Multidrug Resistance,MDR)細胞系具有活性，并且有較好的水溶性和治療效果，而MDR是影響腫瘤化療效果的一個非常重要的因素，它預(yù)示Cryptophycins很有可能成為臨床藥物^{［10、11］}

Fig 5　Okadaic acid

大田軟海綿酸Okadaic acid(圖5)在5μg·g^-1的濃度能抑制80%的KB細胞的生長。它最初是從海綿Halichondria odadai中分離出來的，后來證明是海洋原甲藻(Prorocentrum lima)的次級分泌物，并且可以通過人工培養(yǎng)原甲藻來提取。Okadaic acid是也一個腫瘤促進劑，還能抑制由鈣激活的磷脂依賴的蛋白激酶，以及體外抑制蛋白質(zhì)磷酸酶-1和蛋白質(zhì)磷酸酶-2A。Haystead 進一步證明Okadaic acid能在完整的細胞內(nèi)迅速刺激蛋白質(zhì)磷酸化，其行為在各種代謝過程中類似蛋白質(zhì)磷酸酶抑制劑^{［12、13］}。

文獻報道螺旋藻也有抗瘤的作用，螺旋藻濃度為100μg·L^-1時對腫瘤細胞系Bcap-37和HeLa細胞有抑制和致死作用，同樣條件下對正常2BS細胞無影響^［14］。其他具有抗腫瘤活性的物質(zhì)及微藻類名稱見表1。

表1　微藻中的抗腫瘤活性成分

Table 1 Antitumor activity materials in microalgae

藻種	活性物質(zhì)	生物活性	文獻來源
Oscillatoria	Acutiphycins	細胞毒活性	Barchi,1984
Nostoc	Indolocarbazoles	細胞毒活性	Knubel,1990
Scytonema	Mirablene Isonitriles	KB細胞	Carmeli,1990
Cylindrospermum Nostoc	Paracyclophanes	細胞毒活性	Moore,1990
Scytonema, Tolypothrix sp	Scytophycins	細胞毒和抗真菌	Ishibashi,1986;Carmeli,1990;Jung,1991
Tolypothrix	Toyocamycin-5-alpha-D-glucopyranose;Toyocamycin	細胞毒活性	Stewart,1988
Plectonema;Scytonema;	Tubercidin	細胞毒活性	Stewart,1988
Tolypothrix	Tubercidin-5-alpha-D-glucopyranose	細胞毒活性	Stewart,1988
Hormothamnion enteromorphoides	hormothamnin A	P388、HL60、抗微生物活性	Gerwick,1992
Hormidium. enteromorphoides	特殊多肽	細胞毒活性	Gerwick,1989
Phormidium sp.	甲醇提取物	抗淋巴白血病，Ehrlich腹水瘤	Mundt,1988
Westiellopsis prolifica	Westiellamide	KB細胞LoVo細胞	Hambley,1992
Chorella vugari	耐高溫的球蛋白	抗腫瘤	Matsueda,1988
Chlorella vugari	單半乳糖基二?；?/td>	抗腫瘤發(fā)生	Morimoto,1995

2　大型藻抗腫瘤物質(zhì)的活性篩選及結(jié)構(gòu)分析

大型藻主要包括紅藻、褐藻和綠藻。大型藻在自然界分布較廣，種類繁多，同時由于其個體較大，有些種類已經(jīng)人工養(yǎng)殖，容易取得足夠的樣品，是水生生物中最重要的再生資源，因此也吸引了越來越多的研究者。

Harada等對日本沿海的306種海藻的1446個樣品的體外抗腫瘤活性進行了檢測和篩選，發(fā)現(xiàn)93種褐藻中的36種、151種紅藻中的30種、51種綠藻中的4種具有對小鼠淋巴白血病的細胞毒活性，其中有10種有選擇性殺滅癌細胞的作用，有4種對L₁₂₁₀細胞有很強毒性，而對正常細胞活性較小。其中擬剛毛藻(Cladophoropsis vaucherinaformis)的甲醇提取物對L₁₂₁₀細胞有最強的選擇性抑制作用，對86%的正常細胞的細胞毒性不明顯，實驗還證明甲醇提取物只對L₁₂₁₀和P₃₈₈起作用。其起作用的濃度為50～100μ·L^-1，在50μ·L^-1時L₁₂₁₀細胞被完全抑制而正常細胞NIH-3T3不受影響，此活性成分可能是小分子^［15］。

殷麗明等(1988)對青島沿海常見海藻抗腫瘤活性研究發(fā)現(xiàn)：紅藻門的海蘿(Gloipeliis furcata)、海頭紅(Plocamium telfairiae)、蜈蚣藻(Grateloupia filicina)、江蘺(Gracilaria vervucosa)、軟骨藻(Chondria sp.)的水提取組分在體外抑瘤試驗中對瘤細胞有直接抑制作用，其中海頭紅能有效地抑制S₁₈₀和HeLa細胞。綠藻門的刺松藻(Codium fragile)在美蘭法試驗中對S₁₈₀細胞有抑制作用^［16］。

Mizukoshi發(fā)現(xiàn)29種海藻的水溶性組分具有很強的藥學(xué)活性，3種提取物對小鼠皮下移植的B₁₆黑色素瘤有抑制作用，1種提取物Amphiroa aberrans有高達77.4%的抑制率。展枝馬尾藻(Sargassum patens)、馬尾藻(S. micracanthum)、石花菜(Gelidium amansii)、膠皮藻(Gloiophloea okamurai)和海蘿(G. furcata)均能誘導(dǎo)抗腫瘤因子的形成^［17］。

海頭紅(Plocamium hamatum)中分離出一系列多鹵化單貼化合物，其中復(fù)合物6具有中度細胞毒活性，復(fù)合物4具有中度的抗結(jié)核病和細胞毒活性^［18］。從乳節(jié)藻(Galaxaura marginata)中分離出7個甾醇類化合物，其中3個是第1次分離出來的天然產(chǎn)物，并對多種腫瘤細胞有很強的細胞毒性^［19］。從凹頂藻(L.majuscula)中分離出7種新的倍半萜，其中過氧化物Majapolene A在NCl篩選中具有對HL₆₀細胞系的中度細胞毒活性^［20］。

Halomon(圖6)是從松香藻(Portieria hornemannii)中提取的多鹵化單貼化合物，從不同產(chǎn)地的P.hornemannii中已發(fā)現(xiàn)Halomo類似物10多個。其對腫瘤具有選擇性活性，如對黑色素瘤、P₃₈₈和L₁₂₁₀的IC₅₀僅為腦腫瘤、腎腫瘤和克隆腫瘤的0.001。藥理研究表明該化合物具有獨特的作用機制，參與小鼠及人的肝細胞色素P₄₅₀酶的代謝，而且對通常不敏感的癌細胞系具有選擇性活性^［21］。它是Boyd小組于1992年首次分離的抗腫瘤成分，目前已進入臨床前藥理評估階段^{［22、23］}

Fig 6　Halomon

褐藻中的主要抗腫瘤成分為褐藻聚糖。鼠尾藻(S.thunbergii)的多聚糖組分GIV-A(α²⁵_D＝127)，在20mg·kg^-1.d^-1)的劑量時在體內(nèi)對Ehrlich腹水瘤的有選擇性抑制活性。GIV-A可能含L-巖藻聚糖，它是以一種所謂網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)激活劑而起作用的，能加強巨嗜細胞的吞噬作用和化學(xué)發(fā)光作用。這表明巖藻聚糖的抗腫瘤作用可能和加強機體免疫作用相關(guān)的^［24］。裂葉馬尾藻(S.siliquastrum)的水提物對小鼠S₁₈₀腹水瘤和實體瘤具有抑制活性。銅藻(S.horneri)、馬尾藻(S.tortile),半葉馬尾藻(S.hemiphyllum)的多糖組分、糖蛋白組分和低分子成分在體內(nèi)對S₁₈₀和Ehrlich腹水瘤都有抑瘤活性。鼠尾藻(S.thunbergii)的水提物對S₁₈₀實體瘤的抑瘤率為31.5%^［16］。

 

微勞馬尾藻(Sargassum fulvellum)中提取的褐藻酸鈉能抑制移植的小鼠S₁₈₀肉瘤細胞。Yamamoto(1985)發(fā)現(xiàn)含有低含量硫酸酯的褐藻酸鈉能抑制由1，2-二甲肼誘變引起的大鼠小腸癌的發(fā)生^［25］。日本可食性褐藻聚糖能有效的抑制L₁₂₁₀白血病細胞和小鼠S₁₈₀肉瘤細胞的生長。從褐藻（Ascophyllum nodosum）提取的低分子量的褐藻糖膠對CL₃₉成纖維細胞和腺癌克隆株Colo320DM的抑制率分別為85%和50%，其活性濃度分別為10μg·L^-1和100μg·L^-1。

Mayer等(1987)對Argentina南海岸海藻進行了藥物篩選，證明巨藻(Macrocystis pyrifera)的甲醇粗提物對小鼠的快速生長的P₃₈₈淋巴白細胞和Ehrlich癌細胞系有抗腫瘤活性，并對小鼠P₃₈₈細胞和人KB細胞有細胞毒活性。但分離純化后的褐藻聚糖、褐藻酸鈉和昆布多糖都不具有抗腫瘤活性^［26］。

Numata等(1991)對21種大型海藻特定組分的細胞毒實驗研究表明，馬尾藻（S.tortile的甲醇提取物的氯仿組分對培養(yǎng)的P₃₈₈淋巴白血病細胞有較大的活性。其中含有二羥馬尾藻醌(Dihydroxysargaquinone)和馬尾藻萜醇(Sargatriol)，前者是主要的細胞毒成分，后者也具有中度的活性，鼠尾藻(S. thunbergii)甲醇提取物的氯仿組分也具有較高的活性^［27］。新西蘭褐藻（Landsburgia quercifolia）分離出的脫氧拉帕醇(Dexylapachol)有抗真菌和抗腫瘤作用，其對P₃₈₈白血病細胞的IC₅₀為0.6μg·L^-1。從Landsburgia quercifolia中還提取出其他化合物，如2-(3-甲基-2-丁烯基)-2，3-環(huán)氧-1，4-萘醌4，4-二甲基縮酮等，能轉(zhuǎn)化為脫氧拉帕醇的2，3-環(huán)氧化物，同樣具有抗P₃₈₈白血病細胞的功能^［28］。

Xenicane是網(wǎng)地藻產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)獨特的含有中度環(huán)形的二萜化合物，它含有一類由環(huán)壬烷骨架組成的復(fù)合物，是其他天然產(chǎn)物中所沒有的。從網(wǎng)地藻Dictyota dichotoma中分離出的4種新的Xenicane:4-acetoxydictyolact- one;dictyotalide A;dictyotalide B和nordictyotalide,對B₁₆小鼠黑素瘤細胞都有體外抑瘤活性，其IC₅₀分別為1.57mg·L^-1;2.57mg·L^-1;0.58mg·L^-1;1.58mg·L^-1。從另一種網(wǎng)地藻中分離得到的Dolabellane-3的16-二烯衍生物對KB腫瘤細胞有明顯的細胞毒活性。從厚緣藻(Dilophus lighlatus)中分離出一種新的Xenicane類型的二萜Dilopholide和4種已知的萜類化合物，5種復(fù)合物對哺乳細胞瘤：KB、P₃₈₈、人肺癌細胞(NSCLC-N6)、表達多種抗藥性基因的小鼠白血病(P₃₈₈/DOX)都具有細胞毒活性^［29］。

松藻(C.pngniformis)的多糖組分、糖蛋白和低分子成分在體內(nèi)對S₁₈₀和Ehrlich腹水瘤都有抑瘤活性。刺松藻（C.fragrile）和紫菜(Porphyra yezoensis)的蛋白質(zhì)多糖組分對S₁₈₀肉瘤細胞有抗腫瘤和免疫抑制作用。松藻和紫菜在濃度分別為50mg·kg^-1和50mg·kg^-1時對實體瘤的抑制率為53.0%和17.35%。杉葉蕨藻(Caulerpa taxifolia)主要代謝物倍半萜Caulerpenyne對KB細胞和成纖維細胞具有細胞毒活性，Caulerpenyne對8種人類起源的腫瘤細胞系具有生長抑制作用，其中對一種克隆直腸癌最敏感，其IC₅₀為6.1～7.7mmol·L^-1［30］。

3　結(jié)語

我國幅員遼闊，藻類資源豐富，利用藻類生產(chǎn)抗腫瘤物質(zhì)很有潛力。據(jù)NCI的研究報道，3.5%的海洋植物有抗腫瘤或細胞毒活性，有的既有抗腫瘤活性亦具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用。隨著新疾病的發(fā)現(xiàn)，人們必將加大海洋藥物研究的力度，去開發(fā)新的結(jié)構(gòu)特異的新藥^［31］。目前國內(nèi)藻類抗腫瘤的報道相對較少，主要有中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所譚銳等從大團扇藻(Padina crassa Yamada)中分離得到的一種巖藻甾醇，經(jīng)氧化還原制備得γα-羥基巖藻甾醇對人早幼粒白血病細胞HL₆₀有很強的分化誘導(dǎo)活性，能使實體瘤和白血病細胞分化為近似正常細胞^［32］。中山大學(xué)蘇鏡娛等從南海耳殼藻(Peyssonnelia caulifera)中分離的高單萜的酯Caulilide對艾氏腹水瘤及S₁₈₀腫瘤細胞的IC₅₀分別為2.4g·L^-1和0.5g·L^-1［33］。中科院海洋所秦松等將抗腫瘤的別藻蘭蛋白基因轉(zhuǎn)到大腸桿菌中，運用微生物發(fā)酵技術(shù)高效表達，取得了很好的效果^［34］。為迎頭趕上世界先進水平，有效的開發(fā)利用我國豐富的藻類資源，我們應(yīng)著手從以下三個方面發(fā)展：（1）　大力開發(fā)藻類抗腫瘤資源。目前我國利用高通量篩選技術(shù)進行抗腫瘤的篩選較少，為了更有效地利用充足的藻類資源，實現(xiàn)海洋及陸地藻類資源的有效利用，實現(xiàn)優(yōu)中選優(yōu)，更快更好地研制出有益于人民健康的藥物。我們應(yīng)該系統(tǒng)收集中國沿海及淡水藻類并進行抗腫瘤篩選，建立中國藻類藥物資源種質(zhì)庫，同時運用現(xiàn)代化的分離純化技術(shù)和高通量的篩選技術(shù)進行有針對性的研究。（2）　任何藥物的有效研究開發(fā)都與其來源的充分性有關(guān)的，抗腫瘤藥物的研究也必須充分考慮到原料問題，所以抗腫瘤藥物研究應(yīng)該與藻類生物工程相結(jié)合。一方面運用細胞工程、生物反應(yīng)器等技術(shù)解決含抗腫瘤物質(zhì)藻類的培養(yǎng)問題，另一方面設(shè)法運用基因工程在其它生物體內(nèi)高效表達抗腫瘤物質(zhì)。（3）　加強國際合作，積極引進國外先進技術(shù)，加強基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的先導(dǎo)化合物，同時以最快的速度開發(fā)新的產(chǎn)品，如抗腫瘤中成藥的開發(fā)。

 

參考文獻

1，Nekhoroshev MV, Vorornova OK. The Black Sea algae are potential source of terapevtic antitumor drugs. Al’-gologiya,1996,6(1):86～90

2，Guven KC. Unlu S, Blige N et al. Cytost atic activity of marine algae. Pharmazie, 1995,50(5):369～370

3，Patterson GML, Baldwin CL, Bplis CM，et al. Antineoplastic activity of cultured blue-green algae (Cyanophyta). J Phycol, 1991,27:530～536

4，Patterson GML, Larsen LK & Moore RE. Bioactive natural products from blue-green algae. J Appl Phycol, 1994,6:151～157

5，Smith CD, Carmeli S, Moore RE，et al. Scytophycins, novel microfilament-depolymerizing a gents which circumvent P-glycoprotein-mediated multidrug resistance. Cancer Res, 1993,15,53(6):1343～1347.

6，Jung JH, Moore RE, Patterson GML. Scytophycins from a blue-green alga belonging to the nostocaceae. Phytochemistry, 1991,30(11):3615～3616.

7，Patterson GML, Smith CD, Kimura LH，et al. Action of tolytoxin on cell morphology, cytoskeletal organization, and action polymerization. Cell Motility Cytoskeleton, 1993,24:39～48

8，Luesch H, Yoshida WY, Moore RE，et al. Lyngbyastatin 2 and norlyngbyastatin 2, analogues of dolastatin G and nordolastatin G from the marine cyanobacterium Lyngbya majuscula. J N at Prood, 1999,62(12):1702～1706

9，Gerwick WH, Roberts MA, Proteau PJ，et al. Screening cultured marine microalgae for anticancer-type activity. J Appl Phycol, 1994,6:143～149

10，Trimurtulu G, Ohtani I, Patterson GML et al. Total structures of cryptophycins, potent ant itumor depsipeptides from the blue-green alga N ostoc sp. strain GSV 224. J Am Chem　Soc, 1994,116(11):4729～4737.

11，Panda D, Himes RH, Moore R，et al. Me chanism of action of the unusually potent micro tubule inhibitor cryptophycin 1. Biochemistry, 1997,36(42):12948～12953.

12，Koike K, Sato S, Yamaji M，et al. Occurrence of okadaic acid-producing Prorocentrum lima on the Sanriku coast, northern Japan. Toxicon, 1998,36(12):2039～2042.

13，Scheuer PJ. Some marine ecological pheno mena: Chemical basis and biomedical potential. Science,1990,248:173～177.

14，Liu Zhaoqian, Cui Changhai, Zhang Youmin. Stuies of the effect on tumor and normal cells in virtro with bioactive materials isolated from algae by a microcalorimetric method. J Biochem Biophys Methods,1991,23(2):163～167.

15，Harada H, Noro T, Kamei Y. Selective antitumor activity in vitro from marine algae from Japan coast. Biol Pharm Bull, 1997,20(5):541～546.

16，殷麗明，魏云莉，丁偉，等.青島沿海常見海藻抗腫瘤及抗菌活性初報.中國海洋藥物，1988，7（1、2）：39～41.

17，Mizukoshi S,Matsuoka H, Katou H et al. Search for bioactive substances from marine algae. Bull Fac Bioresour Mie Univ Miedai Seibutsushigen Kiyo, 1992,8:27～34.

18，Konig GM, Wright AD, Linden A Plocamium hamatum and its monoterpenes: chemical and biological investigations of the tropical marine red alga. Phytochemistry, 1999,52(6):1047～1053

19，Sheu JH, Huang SY, Wang GH，et al. Study on cytotoxic oxygenated desmosterols isolated from the red alga Galaxaura marginata．J Nat Prod, 1997,60(9):900～903.

20，Erickson KL, Beutler JA, Gray GN，et al. Majapolene A, a cytotoxic peroxide, and related sesquiterpenes from the red alga Laurencia majuscula. J Nat Prod, 1995,58(12):1848～1860.

21，F(xiàn)uller RW, Cardellina JH, Kato Y，et al. A pentahalogenated monoterpene from the red alga Portiera hornemannii produces a novel cytotoxicity profile against a diverse panel of human tumor cell lines. J Med Chem, 1992,35(16):3007～3011.

22，Egorin MJ, Rosen DM, Benjamin SE， et al. In vitro metabolism by mouse and human liver preparations of halomon, an antitumor halogenated monoterpene. Cancer Chemother Pharmacol, 1997,41(1):9～14.

23，F(xiàn)uller RW, Cardellina JH, Jurek J，et al. Isolation and structure/activity features of halomon-related antitumor monoterpenes from the red alga Portieria hornemannii. J Med Chem， 1994,37(25):4407～4411.

24，Itoch H, Noda H, Amano H，et al. Antitumor activity and immunological properties of marine algae polysaccharides, ecpecially fuoidan, prepareed from Sargassum thunbergii of Phaeophyceae. Anticancer Res., 1993,13(6A):2045～2052.

25，Yamamoto I，Maruyama H. Effect of dietary seaweed prepation on 1,2-dimethylhydrazine-induced intestinal carcinogenesis in rats. Canc Lett, 1985,26:241～251.

26，Mayer AMS, Liliana K, Daniel RB. Biological activity in Macrocystis pyrifera from Argentina: sodium alginate, fucoidan and laminaran（I） Antitumor, cytotoxicity and humoral immune response. Hydrobiologia,1987,151、152:483～489.

27，Numata A, Kanbara S, Takahashi C，et al. Cytotoxic activity of marine algae and a cytotoxic principle of the brown alga Sargassum tortile. Chem Pharm Bull Tokyo, 1991,39(8):2129～2131.

28，Perry NB, Blunt JW, Munro MHG，et al. A cytotoxic and antifungial 1,4-naphthoquinone and related compounds from a New Zealand brown alga. Landsburgia quercifolia. J Nat Prod, 1991,54(4):978～985.

29，Bouaicha N, Pesando D, Puel D，et al. Cytotoxic diterpenoids from the brown alga Dilophus ligulatus. J Nat Prod，1993,56(10):1747～1752.

30，F(xiàn)ischel JL, Lemee R, Formento P，et al. Cell growth inhibitory effects of caulerpenyne, a sesquiterpenoid from the marine alga Caulerpa taxifolia. Anticancer Res, 1995,15(5B):2155～2160.

31，范曉，嚴小軍，杜冠華，等.國外海洋藥物研究前沿與我國的發(fā)展戰(zhàn)略.中國海洋藥物，1999，18(2)：42～45.

32，譚銳，劉紅巖，韓銳，等.團扇藻中一種新型的分化誘導(dǎo)劑7-羥基巖藻甾醇.中國海洋藥物，1992，(3)：4～5.

33，蘇鏡娛，楊小雙.耳殼藻Peyssonnelia cauliferaz中抗腫瘤有效成分研究.中國海洋藥物，1992，11(3)：1～3.

34，唐書明，鄒立紅，秦松，等.基因重組別藻藍蛋白對小鼠S₁₈₀肉瘤的抑制作用.藥物生物技術(shù)，1999，6(3)：168～170.

（收稿日期：2000-06-10）